Des vaccins dans des plantes  ?

Article tiré de la revue Horizon, traduit par Courrier International.

À la faveur des nouvelles techniques génétiques, la culture de plantes capables de produire des composés pharmaceutiques prend un nouvel élan. Et les chercheurs comptent bien démontrer son intérêt dans la lutte contre la pandémie.

Culture de plantes capables de produire des composés pharmaceutiques

L’agriculture moléculaire consiste à modifier génétiquement des plantes pour que, outre leurs constituants biochimiques habituels, leurs cellules produisent des biomolécules utiles à l’homme. L’idée n’est pas nouvelle.

Cette discipline est née en 1989, quand des chercheurs ont manipulé des plants de tabac afin qu’ils produisent une protéine d’anticorps [à titre expérimental]. Dans la décennie suivante, on a beaucoup communiqué autour de ces techniques. L’une des premières idées était qu’elles allaient ouvrir la voie à des médicaments comestibles — des bananes, par exemple, qui exprimeraient un vaccin dans leurs cellules. L’agriculture moléculaire paraissait une idée révolutionnaire, qui permettrait de fournir facilement des médicaments bon marché à des millions d’individus.

L’une des raisons pour lesquelles la révolution a tardé à venir, selon Julian Ma, chercheur à St George, université de Londres, est qu’il peut être difficile de maîtriser les dosages avec les vaccins comestibles : “Comment empêcher quelqu’un de manger 20 bananes s’il pense que c’est bon pour sa santé ? Il y a un moment où tout le monde a sauté de joie, pour finalement s’apercevoir que les choses ne seraient pas si simples.”

Les êtres vivants font appel à des biomécanismes qui utilisent les acides nucléiques comme un mode d’emploi pour synthétiser des protéines. L’agriculture moléculaire détourne ces mécanismes et les amène à se servir des instructions de synthèse pour produire de nouvelles protéines. Mais certaines bactéries, ainsi que des cellules de mammifères, comme celles d’ovaires de hamsters de Chine (dites cellules CHO), peuvent également le faire. De fait, les cellules CHO sont les plus couramment utilisées.

Rattraper le retard

Les protéines mises en culture servent principalement à produire des médicaments, afin de traiter des maladies comme le diabète ou les troubles de la coagulation. Les méthodes de culture sont plus coûteuses et plus fastidieuses que celles de l’agriculture moléculaire, mais les processus sont bien rodés et ont été validés. L’agriculture moléculaire n’en est pas encore là, mais elle commence à rattraper son retard.

Il y a quelques années, Julian Ma a mené une étude de démonstration de faisabilité pour montrer qu’un anticorps pouvait être produit dans des végétaux et isolé à l’aide de techniques de séparation simples, mais aussi que les protéines obtenues pouvaient être tout aussi pures et donc adaptées à un usage médical en toute sécurité.

Autre facteur [contribuant au développement de l’agriculture moléculaire] : l’essor d’une technologie de modification génétique appelée l’expression transitoire. Cette technique consiste à faire en sorte que les cellules expriment temporairement une partie du génome. Et le plus beau, c’est qu’elle est très facile à mettre en œuvre avec les végétaux. Il suffit de les plonger dans une solution spéciale et de les laisser pousser. Ce qui veut dire que, dans certains cas, les botanistes peuvent passer de la modification génétique des végétaux à l’expression de nouvelles protéines en deux semaines ou moins.

Les équipements se multiplient. À Owensboro, la ferme de Kentucky BioProcessing, une entreprise établie de longue date, a participé à la production du cocktail d’anticorps ZMapp pour soigner le virus Ebola lors de l’épidémie de 2015. Une autre grande installation est en cours de construction au Québec. Le Brésil a également annoncé son intention d’en construire une, assure Julian Ma, “ce serait une grande avancée. La première dans l’hémisphère Sud.”

Des médicaments plutôt que des cigarettes

C’est dans ce contexte que Diego Orzáez, de l’Institut de biologie moléculaire et cellulaire des végétaux à Valence, en Espagne, dirige le projet Newcotiana. Selon ce chercheur, bien qu’il existe de nombreuses installations agricoles de grande taille, personne n’a encore déployé beaucoup d’efforts dans la sélection des plantes à utiliser pour améliorer leur productivité, contrairement à son équipe.

Ils travaillent sur deux plantes très proches. Nicotiana benthamiana, une variété naine et plus fragile du tabac, est l’espèce cultivée dans la plupart des fermes moléculaires commerciales, car elle est très facile à modifier génétiquement. Nicotiana tabacum, plus grande et plus résistante, est cultivée à des fins commerciales par les grands cigarettiers. L’objectif est de tirer pleinement parti des deux variétés.

Diego Orzáez a choisi Nicotiana tabacum pour une raison particulière. Il explique qu’il existe en Europe des communautés qui cultivent traditionnellement cette plante pour en faire des cigarettes mais qui sont stigmatisées à cause de cela. Certaines de ces communautés se trouvent dans la zone relativement humide de La Vera, dans la région d’Estrémadure en Espagne, par exemple. Et, à en croire le chercheur, bon nombre d’entre elles seraient ravies que leurs cultures servent à faire des médicaments plutôt que des cigarettes.

Le projet présente un inconvénient : au sein de l’Union européenne, la réglementation sur les organismes génétiquement modifiés interdit de cultiver des plantes génétiquement modifiées en extérieur. Diego Orzáez espère toutefois convaincre les autorités. Bien qu’officiellement classées comme OGM, les plantes de son projet ont été produites grâce à des techniques “d’édition génétique” et elles ne contiennent pas de gènes d’autres organismes, contrairement à la plupart des OGM.

“Les graines, parfaites pour stocker un vaccin”

En attendant, son projet donne des résultats encourageants. Il a produit un cultivar de Nicotiana tabacum qui ne fleurit pas, ce qui signifie qu’il ne va pas répandre de graines ou de pollen et devrait donc pouvoir être cultivé sans danger à l’extérieur et, séparément, un cultivar qui produit un composé anti-inflammatoire. L’étape suivante consiste à les combiner en une seule lignée de plantes. Il dispose également de versions améliorées [par croisement] de Nicotiana benthamiana dans le cadre d’essais en plein champ.

Dans tous les travaux de Diego Orzáez, les protéines sont exprimées dans les feuilles. Mais il pourrait également être utile de les exprimer dans d’autres parties de la plante.

“Pour stocker (un vaccin), par exemple, les graines seraient parfaites, explique Julian Ma. Ce sont des organes naturels de stockage des protéines, et elles sont d’une stabilité incroyable. Vous pourriez avoir une grange pleine de graines et les conserver presque indéfiniment.”

Le chercheur londonien coordonne un projet appelé Pharma-Factory, qui développe de nouvelles plateformes agricoles, afin que les protéines puissent être exprimées dans les feuilles, les graines et les racines, mais aussi dans des algues. Ce projet est mis en œuvre par cinq petites entreprises ; il est prévu de développer plusieurs protéines thérapeutiques – dont un anticorps neutralisant le VIH – et de faire aboutir le projet jusqu’à leur commercialisation.

Les coronavirus en question

Qu’en est-il des coronavirus ? Plusieurs grandes entreprises d’agriculture moléculaire travaillent déjà sur des vaccins. Par exemple, Medicago, dont le siège social est au Québec, a réussi à orienter les plantes vers la production de protéines qui peuvent être assemblées en une particule semblable à un virus, qui ressemble à l’enveloppe protéique du virus Sars-CoV-2 [responsable du Covid-19] sans rien à l’intérieur. L’entreprise affirme que les résultats de tests effectués sur des souris ont provoqué la production d’anticorps et elle prévoyait de commencer les essais cliniques de phase I sur l’homme cet été.

De son côté, l’équipe de Newcotiana a rendu publique la séquence du génome de Nicotiana benthamiana avant d’être en mesure de la publier officiellement dans une revue universitaire. “Beaucoup d’entreprises et d’universitaires pourront mieux connaître ces plantes grâce à ce génome”, explique Diego Orzáez. Il ajoute que son équipe a elle aussi commencé à travailler sur le Sars-CoV-2, en modifiant certaines de ses plantes pour qu’elles produisent la protéine spike (S) du virus [qui lui permet de pénétrer les cellules humaines pour les infecter].

Cette protéine S est un réactif important dans les tests sérologiques qui déterminent si une personne [qui a été infectée par le virus] a développé des anticorps. L’équipe doit encore s’assurer que les protéines produites répondent aux critères de sécurité – et, si c’est le cas, l’agriculture moléculaire pourrait jouer un rôle important dans le dépistage massif du Covid-19.

L’intérêt de l’agriculture moléculaire n’a pas changé depuis les années 1980 : elle est bon marché, sûre et peut facilement et rapidement être développée à grande échelle. Avec la pandémie de Covid-19 et la course aux vaccins qui en découle, elle pourrait être extrêmement intéressante pour les régions les plus pauvres du monde.

Caleb Davies